乳腺癌是与性激素高度相关的恶性肿瘤之一，体内雌/孕激素水平的升高会刺激肿瘤的发生与发展。对于激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是重要的治疗手段，可将其病死率降低25%至30%。然而，无论是原发性还是获得性内分泌耐药，都严重制约了其临床疗效。
近年来，随着对肿瘤信号通路研究的深入，靶向治疗联合内分泌治疗已成为克服耐药的重要策略。近日，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Kornblum等研究者公布的PrE0102 Ⅱ期随机对照研究结果表明，对于芳香化酶抑制剂（AI）耐药的绝经后HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，mTOR抑制剂依维莫司联合ER拮抗剂氟维司群可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。
研究背景与机制
研究表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是导致ER阳性乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的关键机制之一。依维莫司作为mTOR抑制剂，能够阻断该通路，从而逆转肿瘤细胞对内分泌治疗的耐药性。多项临床前研究已证实，依维莫司与内分泌治疗联合使用时，可有效恢复肿瘤细胞对药物的敏感性。
研究设计
PrE0102研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，共纳入131例绝经后ER阳性/HER2阴性、对AI耐药的转移性乳腺癌患者。患者被随机分配接受氟维司群（500mg，第1周期第1、15天，之后每周期第1天给药）联合依维莫司或安慰剂治疗。研究预设联合治疗组可将中位无进展生存期从5.4个月延长至9.2个月（风险降低约70%），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。值得注意的是，该研究未常规预防性使用类固醇漱口液。
主要疗效结果
研究达到了主要终点。结果显示，与安慰剂组相比，联合依维莫司组的中位无进展生存期从5.1个月显著延长至10.3个月（HR=0.61，95%CI 0.40~0.92，P=0.02）。虽然两组客观缓解率无显著差异（18.2% vs. 12.3%，P=0.47），但联合依维莫司组的临床获益率显著更高（63.6% vs. 41.5%，P=0.01），提示更多患者从联合治疗中获得疾病控制。
临床意义与获批历程
该研究证实了在氟维司群治疗基础上加用依维莫司，能为AI耐药的晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益，提供了新的有效治疗选择。
事实上，早在2012年，基于类似的循证医学证据，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）就已批准依维莫司的适应症扩展至激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌绝经后女性患者。该药物可与依西美坦联合，用于来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或疾病进展的患者。作为首个获批用于激素受体阳性乳腺癌的mTOR抑制剂，依维莫司的成功应用标志着内分泌耐药领域靶向联合治疗策略的重要突破。
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